DESPUES DEL GENOMA
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Sorpresas y perspectivas.(*) Por el Dr. Rodolfo Wettstein
En la semana pasada tomó amplio estado público
la presentación formal del Genoma Humano, por medio de la
publicación simultánea en las revistas científicas
Nature
y Science ( las de mayor difusión internacional), de los
resultados de una versión , ahora más acabada y precisa,
de la secuencia del ADN de nuestro genoma.
En primer lugar, el propio número de nuestros genes, que ha sorprendido a la mayoría de los investigadores y a la totalidad de la prensa. Hace menos de un año se estimaba que el número de genes debería rondar entre los 60.00 y los 90.000. Los datos concretos llevarán esta cifra a una cercana a los 30-32.000, lo que nos deja prácticamente en el rango de genes de los otros vertebrados superiores en etapa de estudio, como ratones y monos. Hace tiempo ya que sabíamos que lo que nos diferenciaba de nuestros familiares evolutivos más cercanos, los primates, no superaba el 1.5% del ADN. Otro de los elementos que ha generado sorpresa es la baja diferencia en la secuencia del ADN entre individuos. Debido a que el estudio del genoma humano se ha efectuado sobre ADN de varias personas, de diferentes etnias, es que se ha podido establecer que la diferencia individual es aproximadamente del 0.01% del genoma, y que puede haber mayor diferencias entre individuos de diferentes etnias que entre individuos de la misma. Este dato descarta una posible base molecular al concepto de raza, con todo lo que ello significa y mucho nos alegra. La distribución de los genes en las moléculas de ADN no es homogénea. Las secuencias codificantes tienden a estar agrupadas en algunas zonas, mientras que otras regiones de las moléculas son muy pobres en genes. Algo de esto ya era conocido, quizás en condiciones extremas, como las zonas pericentroméricas ricas en secuencias repetidas, (los centrómeros son la región de cada cromosoma por la que se une a las fibras del “huso” que los separan durante la división celular). También ya era conocida desde el año pasado, la diferencia en el número de genes entre el cromosoma 21 y el 22 de nuestra especie (uno tiene casi el doble de genes que el otro), siendo sin embargo ellos muy similares en tamaño y contenido de ADN. ¿Qué pasa? ¿Es que son pocos nuestros genes? La búsqueda de una explicación a diferentes niveles de complejidad ha llevado a comprender que los genes de nuestra especie posiblemente sean más complejos que los de otros vertebrados, es decir que sean más grandes o contengan mayor número de dominios funcionales de las proteínas para las que codifiquen. La posibilidad de contar con mayor número de dominios funcionales, de poder combinarlos una vez leída la secuencia del gen y sobre todo la existencia de niveles más complejos de regulación de la actividad y coordinación de los genes, son los mecanismos con que contó nuestra especie para poder lograr atributos diferenciales como la marcha erguida, la adaptación a diferentes nichos ecológicos, un sistema inmunitario complejo y eficiente y sobre todo el desarrollo de un sistema nervioso central capaz de actividades altamente complejas como las actividades intelectuales propias de la especie humana (percepción , razonamiento, memoria, pensamiento abstracto o conceptual, etc.). Simultáneamente con los avances en el conocimiento del genoma, se está desarrollando nuestro conocimiento de las proteínas para las que ellos codifican. Las posibilidades de que un gen sea leído en varias formas, y que luego de leída la información, los dominios funcionales puedan ser combinados, o las proteínas asociadas a otros compuestos como glúcidos y lípidos, o que la estructura tridimensional de la proteína resultante pueda ser modificada y por este medio modificar su funcionalidad, ha llevado a comprender que el “Proteoma” humano (conjunto de las proteínas que podemos tener), sea posiblemente varias veces mayor que el número de genes. Como los efectores de la valiosa información contenida en los genes, lo son las proteínas, las aplicaciones del conocimiento genómico en la biomedicina, en un área nueva llamada farmacogenética, dependerán de conocer, entender y producir las proteínas correctas para que tengan acción biológica o terapéutica. Es por ello que estamos en el comienzo de la década de la “Proteómica” y eso explica porqué empresas como Celera Genomics están tan interesadas e invirtiendo grandes sumas en las tecnologías de análisis fino de las proteínas. El conocimiento genómico tiene grandes áreas de aplicación, con grandes repercusiones , tanto sociales como económicas, especialmente en la biomedicina o medicina molecular que complementará en el futuro a la medicina tradicional. Una primera etapa y posiblemente la de desarrollo más rápido será el área de diagnóstico molecular de patologías de origen genético, lo que se está desarrollando aceleradamente gracias al desarrollo paralelo de las técnicas de los “microchips” de ADN. La posibilidad de fijar sobre pequeñas superficies decenas de miles de pequeñas secuencias del ADN de un individuo, permiten comparar el ADN o el ARN de un individuo contra una referencia tomada como correcta, e identificar y comparar el contenido de genes cuyos cambios puedan generar patologías. Esta tecnología no solo permite estudiar el riesgo de tener una susceptibilidad mayor a desarrollar alguna patología de origen genético, sino también comparar genomas completos entre individuos de la misma especie o de especies diferentes, con lo que conforma una herramienta muy poderosa de estudios médicos, poblacionales o de genómica comparada. Una segunda etapa , que ya está en marcha, pero que tendrá un gran desarrollo en los próximos años y décadas, es la generación de bioreactivos, basados en la información proporcionadas por nuestros genes. Hoy somos concientes que todavía no conocemos muchas sustancias que generamos en las células y tejidos de nuestro cuerpo y que tienen acción local o a distancia. Pensemos por ejemplo en las endorfinas que se generan y actúan en el hipotálamo de nuestro sistema nervioso central. En los próximos años, así como hoy conocemos diferentes hormonas, factores de crecimiento, etc, , conoceremos y utilizaremos otros productos, de nuestro propio cuerpo, a los que podremos dar un uso farmacológico adecuado. A más largo plazo, es lógico pensar que, en la medida que se vayan resolviendo los problemas técnicos existentes, sobre todo el uso de los vectores correctos, la información de nuestros genes podrá ser usada con fines terapéuticos y preventivos, en el área que se ha dado en llamar “Terapias génicas”. Detectada una alteración (mutación) en uno o varios genes, que genera o predispone a una patología, la idea es que se pueda introducir en un tejido, en un órgano o en todo un ser en una etapa embrionaria, la información correcta que compense o sustituya a aquel gen alterado que origine el problema. Estamos todavía lejos de la terapia génica, los primeros experimentos no han sido muy prometedores, pero creemos que una vez que se pueda experimentar más ampliamente con células embrionarias, que se caracterizan por ser “totipotenciales”, estas no solo serán de gran utilidad para las llamadas terapias celulares, sino que probablemente se constituyan en el vector ideal para este tipo de ingeniería genética. Lo claro es que se está en el camino correcto, y que estas técnicas se irán perfeccionando y desarrollando en las próximas décadas, primero para las llamadas patologías monogénicas y a más largo plazo para las multigénicas. La importancia y el impacto del conocimiento genómico y sus aplicaciones sobre nuestras sociedades, hace necesario su análisis y enfrentar lo más lúcidamente posible los desafíos éticos que trae implicados. Las primeras instancias, las más urgentes, porque los problemas posibles ya se están comenzando a dar, son:
Finalmente y quizás el punto de mayor importancia a largo plazo, es el referente al establecimiento de normas éticas que regulen la manipulación genética, permitiendo el uso adecuado de las terapias génicas, en la medida de que se vayan desarrollando , pero que a su vez impidan el mal uso de estas técnicas, potencialmente tan poderosas en el futuro. En varios países ya se esta trabajando al respecto, y las Naciones Unidas, a través de su Comisión de Bioética, están proponiendo a las naciones integrantes, un conjunto de normas que sirvan de referencia a las naciones, para la elaboración de sus legislaciones específicas. El uso para bien del conocimiento científico, no es solo responsabilidad de la comunidad científica, sino de todas nuestra sociedades, y por tanto, debemos velar por ello. El conocimiento del genoma de la especie humana y sus aplicaciones se constituyen en una herramienta muy poderosa para mejorar la calidad de vida de nuestros pueblos. Ojalá tengamos la madurez como especie para hacer buen uso de ella. * Artículo publicado en el Semanario Crónica los viernes 16 y 23 de Marzo de 2001. |
DESPUES DEL GENOMA
Terminada ya la prodigiosa
tarea de secuenciar el genoma humano, los investigadores se enfrentan ahora
al desafío de entender el proteoma (todas las proteínas que
se expresan en una célula).
En un artículo titulado
"Proteomics
en Genomeland", publicado en el número del 16 de febrero de
2001 de la revista Science, Stanley Fields, investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, escribe: "En el país de las maravillas
de secuencias completas, quedan muchas cosas que el estudio genómico
no puede hacer, y es por esto que el futuro pertenece al estudio proteómico,
análisis total de los complementos de proteínas".
El análisis de proteínas,
dice Fields, es más complicado que comprender la secuencia lineal
del ADN de los genes, porque los investigadores deben llevar su análisis
mucho más allá. "Los estudios proteómicos no sólo
incluyen la identificación y la cuantificación de proteínas,
sino también la determinación de su localización,
modificaciones, interacciones, actividades y, en última instancia,
la determinación de su función", escribió Fields,
quien se encuentra en la Universidad de Washington. A diferencia del ADN,
las proteínas experimentan modificaciones bioquímicas complejas.
Un solo gen, por ejemplo, puede codificar para múltiples proteínas
por medio de la maduración por corte y empalme alternativa del ARN
mensajero. "Todas estas posibilidades dan lugar a un proteoma, que se estima
es un orden de magnitud más complejo que el genoma", dijo Fields.
En una entrevista sobre
el artículo de Science, Fields advierte que los científicos
que pretendan realizar experimentos proteómicos se enfrentarán
a grandes desafíos a medida que aprendan nuevas técnicas
de laboratorio y establezcan colaboraciones productivas de investigación.
Sin embargo, expresó confianza en que las agencias que financian
la investigación sean capaces de fomentar las tecnologías
e infraestructura de investigación necesarias.
Aunque los investigadores
han logrado una mejor comprensión de millares de proteínas,
basándose en estudios sobre su actividad biológica en las
células, Fields dice que el gran número de proteínas
cuya función es desconocida proporciona un reto que intimida. El
asignar funciones a estas proteínas exige un nuevo estilo de experimentación
que "no sustituirá la forma tradicional de hacer biología,
sino que funcionará conjuntamente con esta".
Afortunadamente, las nuevas
tecnologías están permitiendo que este trabajo avance rápidamente.
Por ejemplo, la identificación de pequeñas redes de proteínas
que trabajan juntas se ha podido lograr gracias a la ayuda de poderosas
técnicas analíticas, tales como la espectrometría
de masa, que clasifica e identifica las moléculas basándose
en su masa. Y por medio de sofisticados análisis genéticos
que usan levaduras, se están identificando asociaciones entre proteínas,
lo que puede producir importantes claves acerca de la función de
las mismas.
Nuevas técnicas de
marcación bioquímica han sido de gran ayuda en los intentos
para determinar la localización celular de las proteínas.
Asimismo, se están utilizando algoritmos de ordenador para analizar
secuencias proteicas en un intento de identificar proteínas que
se han desarrollado juntas y que, por esto, es posible actúen en
el mismo proceso celular, según
comentó Fields.
Los próximos avances
en estudios proteómicos serán las tecnologías que
evalúen el cambio dinámico de los niveles proteicos durante
los procesos celulares. Las técnicas de análisis de espectrometría
de masa de complejas mezclas de proteínas "podrían permitir
que los tejidos humanos sean utilizados como fuente proteica y hacer factible
el descubrimiento de marcadores del inicio de enfermedades, al comparar
el contenido proteico de células patógenas con el de sus
contrapartidas normales", escribió Fields. También mencionó
que los arreglos proteicos de moléculas marcadas son herramientas
prometedoras para explorar la actividad y la función de las proteínas.
"Para un campo que está
tan lleno de métodos suntuosos, es curioso el número de nuevas
tecnologías que se necesitan para los estudios proteómicos".
Se refirió, en particular, a la necesidad de ensayos más
eficientes para automatizar el análisis del gran número de
proteínas. También acentuó la necesidad de una extensa
distribución de tecnologías proteómicas. "Sólo
cuando cada laboratorio se sienta cómodo realizando estudios proteómicos,
se explotará completamente su poder".
En una entrevista, Fields
agregó que "estas tecnologías deben estar a disposición
de todos, de modo que ninguna comunidad de biólogos se vea privada
de este privilegio. Algunos biólogos ven a la revolución
genómica y proteómica como una verdadera amenaza, y la amplia
disponibilidad de reactivos y equipos ayudará a aliviar esa preocupación".
Además, dijo, siguen
sin solución muchos puntos sobre cómo organizar las colaboraciones
interdisciplinarias, necesarias para realizar avances en estudios proteómicos.
"¿Cómo se logra
que científicos en
informática trabajen con químicos en proteínas, con
genetistas, con químicos combinatorios, etc.?", preguntó.
"No creo que esto esté para nada resuelto".
Aunque los planes para crear
centros interdisciplinarios de estudios proteómicos "tienen un potencial
enorme, no es algo que suceda mágicamente con sólo poner
a trabajar conjuntamente a distintas clases de científicos". Así,
advirtió, "estos tipos de centros interdisciplinarios, institutos
o edificios, tienen el potencial de ser fantásticos, pero también
tienen el potencial de ser insuficientes. Los científicos deben
hablar un lenguaje común y desarrollar problemas en los que todos
deseen trabajar".
Los estudios proteómicos
también cambiarán la escala de investigación biológica,
dijo Fields. "Es un gran desafío tomar a científicos que
están entrenados en metodologías tradicionales de investigación
biológica, realizable en pequeños laboratorios y a pequeña
escala, y presentarles tecnologías extremadamente poderosas, pero
a menudo costosas y concentradas en centros proteómicos o grandes
laboratorios", añadió.
Sin embargo, Fields cree
que las agencias federales de subsidios y las fundaciones "son cada vez
más conscientes de las complejidades, de los problemas, de la necesidad
de tecnologías y del financiamiento necesario para enfrentarse a
todos estos desafíos".
Fields enfatizó que
el esfuerzo masivo de los estudios proteómicos valdrá la
pena, porque los descubrimientos básicos sobre la maquinaria proteica
de la célula originarían rápidamente aplicaciones
clínicas.
"Pienso que un nuevo tratamiento
o diagnóstico basado en estudios proteómicos, pasará
del laboratorio académico al prototipo para diseñar una aplicación
comercial, en un tiempo que será cada vez más rápido
y menor", dijo. (HHMI)
Información adicional
en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human
Artículo obtenido de Noticias de la Ciencia y la Tecnología
