¿Qué nos aporta esta etapa del conocimiento del Genoma Humano?
Sorpresas y perspectivas.(*)

Por el Dr. Rodolfo  Wettstein 
Investigador Jefe, Departamento de Biología Molecular del IIBCE.
E-mail: rowetts@iibce.edu.uy

En la semana pasada tomó amplio estado público la presentación formal del  Genoma Humano, por medio de la publicación simultánea en las revistas científicas Nature y Science ( las de mayor difusión internacional), de los resultados de una versión , ahora más acabada y precisa,  de la secuencia del ADN de nuestro genoma.
Si bien la información que se maneja ahora es mucho más completa, precisa y detallada que la del borrador presentado públicamente hace ya algunos meses, lo interesante de esta etapa del desarrollo del conocimiento en este campo, consiste en los primeros trabajos paralelos de análisis de dicho genoma.  Análisis comparativo con genomas de otras especies y análisis detallado del contenido , estructura y organización interna del genoma humano.
Como lo han mencionado los responsables de los dos grupos humanos que completaran esta etapa del trabajo, el resultado puede ser leído de muchas maneras y varía según el énfasis o interés con que se dirija el análisis.  Se ha dicho que esta secuencia constituye por lo menos tres libros: 

  1. Uno es el que muestra la historia o el registro molecular de la evolución de la especie humana. A través de los miles de genes identificados y de otros tantos remanentes de genes o secuencias que se han dejado de usar, se establece cuánto compartimos y en muchos casos aún seguimos usando con nuestros ancestros, aún de niveles evolutivos tan “primitivos” como podemos considerar a las bacterias o a las levaduras ( los más primitivos seres  unicelulares con núcleo y cromosomas), a gusanos, a la mosca del vinagre o a vertebrados superiores como ratones y monos.  Cuanto más arriba esté en la escala evolutiva la especie con la que nos camparemos, mayor es la similitud y el número de genes que tenemos y que, en muchos casos compartimos con ellos.  Luego explicaremos porqué, con un número de genes muy similar al del ratón y a los monos, podemos ser sin embargo diferentes en la complejidad de nuestra organización y comportamiento.
  2. Otro libro, lo podemos entender como un catálogo o directorio de nuestros genes.  Mas allá de que las secuencias que codifican para proteínas no sobrepasan el 1.4% del total de las secuencias de nuestro genoma, los algo mas de 30.000 genes que se está en vías de identificar (esta cifra dista todavía de ser precisa), estarán a disposición  de la farmacogenética y del la ingeniería genética y proteica, para ser usados en la elaboración de nuevos fármacos o para ser usados con fines de terapéutica genética en las próximas décadas.
  3. El tercer libro está formado por la totalidad de las secuencias del genoma ordenadas espacialmente en las 46 moléculas de ADN contenidas en otros tantos cromosomas de los núcleos de nuestros muchos trillones de células.  La disposición, ubicación de los genes y de las diversas familias de secuencias repetidas en cada molécula, así como la identificación del papel regulador de algunas de esas secuencias , son el libro que nos permitirá comprender mejor el funcionamiento del genoma en su conjunto.
¿Cuáles han sido las sorpresas mas importantes que nos ha generado esta etapa del conocimiento genómico?
En primer lugar, el propio número de nuestros genes, que ha sorprendido a la mayoría de los investigadores y a la totalidad de la prensa.  Hace menos de un año se estimaba que el número de genes debería rondar entre los 60.00 y los 90.000.   Los datos concretos llevarán esta cifra a una cercana  a los 30-32.000, lo que nos deja prácticamente en el rango de genes de los otros vertebrados superiores en etapa de estudio, como ratones y monos.  Hace tiempo ya que sabíamos que lo que nos diferenciaba de nuestros familiares evolutivos más cercanos, los primates, no superaba el 1.5% del ADN.
Otro de los elementos que ha generado sorpresa  es la baja diferencia en la secuencia del ADN entre individuos.  Debido a que el estudio del genoma humano se ha efectuado sobre ADN de varias personas, de diferentes etnias,  es que se ha podido establecer que la diferencia individual es aproximadamente del 0.01% del genoma, y que puede haber mayor diferencias entre individuos de  diferentes etnias que entre individuos de la misma.  Este dato descarta una posible base molecular al concepto de raza, con todo lo que ello significa y mucho nos alegra.
La distribución de los genes en las moléculas de ADN no es homogénea.  Las secuencias codificantes tienden a estar agrupadas en algunas zonas, mientras que otras regiones de las moléculas son muy pobres en genes.  Algo de esto ya era conocido, quizás en condiciones extremas, como las zonas pericentroméricas  ricas en secuencias repetidas, (los centrómeros son la región de cada cromosoma por la que se une a las fibras del “huso” que los separan durante la división celular).   También ya era conocida desde el año pasado, la diferencia en el número de genes entre el cromosoma 21 y el 22 de nuestra especie (uno tiene casi el doble de genes que el otro), siendo sin embargo ellos muy similares en tamaño y contenido de ADN.
¿Qué pasa? ¿Es que son pocos nuestros genes? La búsqueda de una explicación a diferentes niveles de complejidad ha llevado a comprender que los genes de nuestra especie posiblemente sean más complejos que los de otros vertebrados, es decir que sean más grandes o contengan mayor número de dominios funcionales de las proteínas para las que codifiquen.  La posibilidad de contar con mayor número de dominios funcionales, de poder combinarlos una vez leída la secuencia del gen y sobre todo la existencia de niveles más complejos de regulación de la actividad y coordinación de los genes, son los mecanismos con que contó nuestra especie para poder lograr atributos diferenciales como la marcha erguida, la adaptación a diferentes nichos ecológicos, un sistema inmunitario complejo y eficiente y sobre todo el desarrollo de un sistema nervioso central capaz de actividades altamente complejas como las actividades intelectuales propias de la especie humana (percepción , razonamiento, memoria, pensamiento abstracto o conceptual, etc.).
Simultáneamente con los avances en el conocimiento del genoma, se está desarrollando nuestro conocimiento de las proteínas para las que ellos codifican.    Las posibilidades de que un gen sea leído en varias formas, y que luego de leída la información, los dominios funcionales puedan ser combinados, o las proteínas asociadas a otros compuestos como glúcidos  y  lípidos, o que la estructura tridimensional de la proteína resultante pueda ser modificada y por este medio modificar su funcionalidad, ha llevado a comprender que el “Proteoma” humano (conjunto de las proteínas que podemos tener), sea posiblemente varias veces mayor que el número de genes. 
Como los efectores de la valiosa información contenida en los genes, lo son las proteínas, las aplicaciones del conocimiento genómico en la biomedicina, en un área nueva llamada farmacogenética, dependerán de conocer, entender y producir las proteínas correctas para que tengan acción biológica o terapéutica.  Es por ello que estamos en el comienzo de la década de la “Proteómica” y eso explica porqué empresas como Celera Genomics están tan interesadas e invirtiendo grandes sumas en las tecnologías de análisis fino de las proteínas.
El conocimiento genómico tiene grandes áreas de aplicación, con grandes repercusiones , tanto sociales como económicas, especialmente en la biomedicina o medicina molecular que complementará en el futuro a la medicina tradicional.
Una primera etapa y posiblemente la de desarrollo más rápido será el área de diagnóstico molecular de patologías de origen genético, lo que se está desarrollando aceleradamente gracias al desarrollo paralelo de las técnicas de los “microchips” de ADN.  La posibilidad de fijar sobre pequeñas superficies decenas de miles de pequeñas secuencias del ADN de un individuo, permiten comparar el ADN o el ARN de un individuo contra una referencia tomada como correcta,  e identificar y comparar el contenido de  genes cuyos cambios puedan generar patologías.   Esta tecnología no solo permite estudiar el riesgo de tener una susceptibilidad mayor a desarrollar alguna patología de origen genético, sino también comparar genomas completos entre individuos de la misma especie o de especies diferentes, con lo que conforma una herramienta muy poderosa de estudios médicos, poblacionales o de genómica comparada.
Una segunda etapa , que ya está en marcha, pero que tendrá un gran desarrollo en los próximos años y décadas, es la generación de bioreactivos, basados en la información proporcionadas por nuestros genes. Hoy somos concientes que todavía no conocemos muchas sustancias que generamos en las células y tejidos de nuestro cuerpo y que tienen acción local o a distancia.  Pensemos por ejemplo en las endorfinas que se generan y actúan en el hipotálamo de nuestro sistema nervioso central. En los próximos años, así como hoy conocemos diferentes hormonas, factores de crecimiento, etc, , conoceremos y utilizaremos otros productos, de nuestro propio cuerpo, a los que podremos dar un uso farmacológico adecuado.
A más largo plazo, es lógico pensar que, en la medida que se vayan resolviendo los problemas técnicos existentes, sobre todo el uso de los vectores correctos,  la información de nuestros genes podrá ser usada con fines terapéuticos y preventivos, en el área que se ha dado en llamar “Terapias génicas”.   Detectada una alteración (mutación) en uno o varios genes, que genera o predispone a una patología, la idea es que se pueda introducir en un tejido, en un órgano o en todo un ser en una etapa embrionaria, la información correcta que compense o sustituya a aquel gen alterado que origine el problema. 
Estamos todavía lejos de la terapia génica, los primeros experimentos no han sido muy prometedores, pero creemos que una vez que se pueda experimentar más ampliamente con células embrionarias, que se caracterizan por ser “totipotenciales”, estas no solo serán de gran utilidad para las llamadas terapias celulares, sino que probablemente se constituyan en el vector ideal para este tipo de ingeniería genética.  Lo claro es que se está en el camino correcto, y que estas técnicas se irán perfeccionando y desarrollando en las próximas décadas, primero para las llamadas patologías monogénicas y a más largo plazo para las multigénicas.
La importancia y el impacto del conocimiento genómico y sus aplicaciones sobre nuestras sociedades,  hace necesario su análisis y  enfrentar lo más lúcidamente posible los desafíos éticos que trae implicados.
Las primeras instancias, las más urgentes,  porque los problemas posibles ya se están comenzando a dar,  son: 
  • Las   referentes   a   la   propiedad   del    conocimiento genómico, (patentabilidad o no de las secuencias).  Actualmente no hay consenso     al respecto, de manera que en algunos países se están patentando secuencias y en otros no.El presidente pasado de los Estados Unidos, Bill Clinton y el  Primer Ministro del Reino Unido, Tony Blair, declararon públicamente que el conocimiento del genoma humano debería ser patrimonio de la humanidad, posición que ha sido defendida, en primer lugar,  por la enorme mayoría de las comunidades científicas del mundo.
  • El segundo punto y de gran importancia práctica, es el referente a la accesibilidad al conocimiento del genoma de los individuos.  La información de un individuo, podría eventualmente ser usada por empresas de seguros, empleadores, empresas de servicios médicos, y aún pesar en las relaciones interpersonales.  Es por ello que se debe establecer normas de ética y los países legislar al respecto, a fin de impedir que un uso indiscriminado de este tipo de información pueda generar problemas a los miembros de la sociedad que accedan a este tipo de estudios.  La información genómica  debe ser privativa del interesado y de la institución que la practique.
A mayor plazo,  las naciones deberán legislar a fin de que los productos de la farmacogenética, en la medida que se vayan produciendo tengan un nivel de comercialización razonable, que impida  márgenes de ganancia desproporcionados a las empresas que los produzcan.
Finalmente y quizás el punto de mayor importancia a largo plazo, es el referente al establecimiento de normas éticas que regulen la manipulación genética, permitiendo el uso adecuado de las terapias génicas, en la medida de que se vayan desarrollando , pero que a su vez impidan el mal uso de estas técnicas,  potencialmente tan poderosas en el futuro.
En varios países ya se esta trabajando al respecto, y las Naciones Unidas, a través de su Comisión de Bioética, están proponiendo a las naciones integrantes, un conjunto de normas que sirvan de referencia a las naciones, para la elaboración de sus legislaciones específicas.
El uso para bien del conocimiento científico, no es solo responsabilidad de la comunidad científica, sino de todas nuestra sociedades, y por tanto, debemos velar por ello.
El conocimiento del genoma de la especie humana y sus aplicaciones se constituyen en una herramienta muy poderosa para mejorar la calidad de vida de nuestros pueblos. Ojalá tengamos la madurez como especie para hacer buen uso de ella.

* Artículo publicado en el Semanario Crónica los viernes 16 y 23 de Marzo de 2001.