Durante el envejecimiento cerebral normal hay pérdida de neuronas (por muerte celular) y cambios en la estructura y química de las neuronas, glías y vasos sanguíneos del sistema nervioso. Aparecen alteraciones de la forma externa y de la estructura interna de las neuronas, como, por ejemplo, desorden del esqueleto celular y depósitos de pigmentos y proteínas, cambios químicos que afectan la función neuronal. Por otro lado, hasta la octava década de la vida, las neuronas supervivientes tienden a compensar la pérdida o atrofia de neuronas remodelando sus conexiones por crecimiento y ramificación de sus prolongaciones (axón y dendritas). Algunas glías aumentan su tamaño y proliferan velozmente. Con la edad también aparecen en el cerebro de los mamíferos superiores normales (incluído el hombre) las placas seniles o amiloides. Estos depósitos o agregados proteicos permanecen en número reducido en los cerebros sanos, pero se acumulan espectacularmente en los enfermos con Alzheimer.
 
 

Importancia de la enfermedad de Alzheimer.La demencia de Alzheimer es una enfermedad cerebral irreversible y progresiva que implica la pérdida gradual de memoria, cambios en la personalidad y el comportamiento, y finalmente la alteración severa de las capacidades intelectuales. Las primeras manifestaciones son pérdidas fugaces de memoria, fallos en juicios cotidianos y cambios en la personalidad. Luego el olvido se extiende al nombre de personas y objetos familiares y progresivamente alcanza a funciones y tareas tan sencillas como higienizarse. Los disturbios emocionales y del comportamiento son cada vez más frecuentes. La pérdida completa de raciocinio puede conducir a la dependencia total. Los pacientes más afectados tienden a desarrollar otras enfermedades e infecciones y muchos mueren de neumonía. Al final, hay una grave atrofia cerebral, un achicamiento del cerebro que se puede ver con radiografías o técnicas más sofisticadas (ver Figuras 1 y 2). El paciente queda recluído en una cama, indefenso, incontinente y no responde al mundo exterior. Dado que la supervivencia puede llegar a 20 años luego del diagnóstico, la enfermedad representa una pesada carga económica y social para familias y estados.
 

 

 
 
 

Las causas íntimas de la enfermedad de Alzheimer están en pleno estudio, pero se acepta que es disparada por interacción de factores genéticos y no genéticos. Una sola mutación en uno de tres genes (localizados en los cromosomas 1, 14 y 21) basta para desencadenar la forma familiar del Alzheimer. El Alzheimer esporádico, sin un patrón hereditario obvio, podría producirse por la suma de mutaciones en varios genes.Los genes alterados determinan la formación de proteínas anormales o el aumento o disminución en la producción de una o más proteínas (como las proteínas tau y beta-amiloide tratadas mas adelante). Entre los factores no genéticos, se destacan las oxidaciones exageradas por exceso de radicales libres, que alteran las membranas celulares y la información genética contenida en el ADN, desencadenando una cascada de agresiones que afecta células y moléculas. El cerebro es muy vulnerable a cualquier ataque por tóxicos, por su alta tasa metabólica y porque las neuronas no se reponen y deben durar toda la vida. La inflamación cumpliría un rol tanto en el envejecimiento cerebral normal como en el Alzheimer; las placas seniles tienen un componente inflamatorio que contribuye a producir la lesión. La dieta es otro factor importante: los niveles sanguíneos altos de homocisteína (muy abundante en las carnes rojas) y bajos de ácido fólico favorecen la aparición del Alzheimer. El ácido fólico, que junto a las vitaminas B6 y B12, metaboliza la homocisteína, participa en el protección del sistema nervioso durante toda la vida.
 

Hay una grave alteración de tres procesos críticos: la comunicación entre neuronas, el metabolismo celular y la capacidad de reparación del tejido nervioso. Son atacadas primero las neuronas que actúan en la memoria, afectando los recuerdos cercanos, la incorporación de datos nuevos y la habilidad para realizar tareas sencillas y habituales. Luego ataca las áreas corticales del lenguaje y el razonamiento, alterando la comunicación, capacidad racional y comportamiento. En cuanto al mecanismo del Alzheimer, hay dos estructuras anormales o patológicas que ofrecen una pista: los ovillos neurofibrilares y las placas amiloides (ver Figuras 3 y 4). Los ovillos neurofibrilares poseen abundante proteína tau alterada. La proteína tau normal participa en la estabilización del esqueleto celular y en la comunicación neuronal. En el Alzheimer, esta proteína falla en su cometido y ese esqueleto colapsa y forma ovillos desordenados, distorsionando el transporte y comunicación de la célula, llevándola a veces a la muerte.

Las placas amiloides se desarrollan en áreas relacionadas con la memoria y las funciones cognitivas superiores. Se forman porque el llamado “precursor de la proteína amiloide” (PPA) se divide en dos fragmentos, y el fragmento largo, llamado proteína beta-amiloide, se pega a las membranas celulares, iniciando la formación de las placas.Con el PPA ocurre lo mismo que ocurre con muchas otras proteínas clave del organismo (por ejemplo, la proteína tau, o la acetilcolinesterasa): cuando está en cantidades controladas es imprescindible y/o protector, pero cuando aumenta exageradamente o cambia un solo aminoácido de su molécula, se vuelve agresivo o tóxico. La proteína beta-amiloide es tremendamente adhesiva, forma las placas y es muy tóxica para las neuronas.Cumpliría un papel capital en la enfermedad. Causa inflamación, genera radicales libres, vuelve a las neuronas más susceptibles a la baja irrigación sanguínea y eventualmente conduce a la muerte neuronal por entrada excesiva de calcio.A medida que la enfermedad progresa, más y más placas van ocupando áreas mayores del cerebro. En las placas hay también una gran cantidad de acetilcolinesterasa, otra proteína vital, finamente regulada por el organismo, y que en exceso es también nociva (ver Posdata Nº 275, enero 7 de 2000). Cuando está en demasía, esta enzima acetilcolinesterasa (que normalmente destruye al neurotransmisor acetilcolina) altera la comunicación entre las neuronas (como hemos descrito en nuestro laboratorio), aumenta la toxicidad de la proteína amiloide, y dispara una serie de reacciones de las células gliales que pueden llevar a la lesión crónica del tejido nervioso.
 
 

Figura 3.-  Estructuras anómalas de la demencia de Alzheimer. (3A) Placa amiloide de forma redondeada en el  hipocampo (región cerebral vinculada a la memoria) de un paciente con Alzheimer.  Las placas contienen proteína amiloide (anormal) y acetilcolinesterasa. Las estructuras oscuras y triangulares son neuronas en degeneración, conteniendo ovillos neurofibrilares.  (3B) Ovillo neurofibrilar, típico del Alzheimer, en el interior de una neurona. Aparece como una acumulación de filamentos en el citoplasma. Resulta de una desorganización del esqueleto celular por  presencia  de  proteínas  anormales.

Figura 4.- Reconstitución tridimensional de una neurona cerebral normal (4A) y de  otra afectada por Alzheimer (4B).  Las imágenes de cortes cerebrales finos fueron analizadas mediante un programa de computación que “apila” las imágenes correlativas, creando la estructura tridimensional y una membrana envolvente. La superficie celular se representa transparente. El núcleo y nucleolo se muestran en púrpura y azul, respectivamente. La gran formación naranja que se observa en (4B) es un ovillo neurofibrilar, alteración patológica causada por un cambio molecular que altera gravemente el funcionamiento celular hasta llevarla, a veces, a la muerte.

 
 
 

Nuevos tratamientos, estrategias de combate más efectivas, se van proponiendo a medida que la investigación científica va develando los mecanismos de la enfermedad. Unos 60 fármacos potenciales están siendo sometidos a ensayos terapéuticos en humanos, incluyendo anti-inflamatorios, anti-oxidantes, agentes que favorecen la regeneración cerebral, así como fármacos y dietas neuroprotectores. Los tratamientos modernos tratan de neutralizar los mecanismos conocidos de la enfermedad. Como el sistema colinérgico es crucial para los procesos cognitivos superiores y la memoria, se trata de reforzar la transmisión por el neurotransmisor acetilcolina(colinérgica) administrando agentes que aumentan la liberación de acetilcolina, simulan su acción o inhiben su destrucción (como lo hacen los inhibidores de la acetilcolinesterasa).Dado el papel central de la proteína amiloide en la enfermedad, se está tratando de desarrollar una vacuna contra ella, ya que se vio en ratones modificados genéticamente para que desarrollen placas amiloides que la vacuna “limpiaba” las placas o detenía su formación.
 

Observaciones finales y expectativas

En los últimos años, el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad mejoró el tratamiento y cuidado de los pacientes, pero sin logros resonantes. Existe la esperanza de encontrar en breve marcadores químicos que la delaten precozmente, para permitir un tratamiento temprano. Es imprescindible profundizar sobre sus causas y mecanismos, para diseñar tratamientos mas racionales. A medida que la población del mundo envejece y el número de ancianos se incrementa, el costo social del Alzheimer irá en constante aumento. Salvo esfuerzos aislados, nuestro país ha permanecido indiferente al tema, olvidando que la distribución de edades de nuestra población es de las mas “envejecidas” del globo. Por todo ello, el Alzheimer es para nosotros un riesgo cercano al que potencialmente todos estamos expuestos. Todo investigación que el país realice para el mejor conocimiento y tratamiento de este mal será devuelto con creces en lo económico y social.