Departamento de Neuroquímica

El Grupo de Neuroquímica posee una larga tradición en investigación sobre productos naturales con actividad sobre el sistema nervioso central (SNC). Los venenos de serpiente fueron la fuente original de moléculas activas y entre ellas la Fasciculina (FAS) fue descubierta en 1983 por nuestro grupo y se caracterizó su actividad a nivel de SNC. La FAS demostró inhibir potentemente la acetilcolinesterasa (AChE) en cada núcleo colinérgico del SNC. Además, demostró ser un ligando altamente específico para el sitio periférico de la AChE e influenciar el papel de la AChE en el desarrollo de vertebrados.

El grupo también estuvo involucrado en la temprana caracterización de la dendrotoxina, bloqueante de canales de potasio, también aislada del veneno de la cobra Dendroaspis angusticeps.

Más recientemente, el Dpto. de Neuroquímica se ha involucrado en la caracterización de moléculas bioactivas provenientes de plantas regionales y los efectos ansiolíticos de flavonas fueron descritos en conjunto con investigadores de la Universidad de Buenos Aires y de la Universidad de Chile en Santiago de Chile.

En el presente el grupo se centra en la caracterización de los efectos neuroprotectores de productos extraídos de plantas regionales utilizadas en medicina popular. Extractos purificados a partir de la planta Achyrocline satureioides (marcela) han probado ser antioxidantes y poseer propiedades neuroprotectoras (especialmente flavonoides)

1c.- Efectos de la activación de los receptores nicotínicos centrales en un modelo experimental de parkinsonismo

Mientras que la nicotina, a través de la estimulación de una subpoblación específica de receptores nicotínicos (nAChR) parece proteger a células en cultivo de una variedad de estímulos lesivos, estudios in vivo muestran resultados controvérsicos. En trabajos previos mostramos que en el modelo de parkinson experimental de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), la adimnistración intermitente de nicotina (4 hs antes y 20, 44 y 68 hs después de inyectar 6-OHDA) fue capaz de prevenir la disminución de de la concentración de dopamina (DA) en el cuerpo estriado provocada por la lesión parcial de la sustancia nigra.

Para analizar los mecanismos de los efectos nicotínicos se determinaron las concentraciones extracelulares de DA a nivel estriatal aplicando el esquema de administración de nicotina que previno la disminución de DA. La respuesta al estímulo con cloruro de potasio (KCl) de la DA extracelular fue significativamente menor luego de aplicar 6-OHDA con respecto a los controles. La nicotina significativamente revirtió este descenso.

Como se ha mostrado en estudios previos, los terminales dopaminérgicos sobrevivientes luego de la toxicidad inducida por 6-OHDA son capaces de mantener la concentración extracelular de DA cercana a la normal, probablemente aumentando la síntesis de DA. La nicotina, a través de la activación de la tirosina hidroxilasa y sintesis de DA, o quizá prolongando la vida de los terminales dopaminérgicos, podría revertir el efecto de la 6-OHDA.

Es un hecho bien conocido que las poblaciones mediterráneas presentan menor prevalencia en enfermedades cardiovasculares a pesar de su dieta con alto contenido en grasas. La ingesta concomitante de antioxidantes parece ser crítico en este sentido y la ingesta moderada y crónica de vino tinto forma parte de la explicación para interpretar la denominada “Paradoja Francesa”.

Los vinos tintos uruguayos han sido progresivamente más apreciados en el mundo y las exportaciones han ido aumentando marcadamente. La variedad Tannat, llegada al Uruguay hace más de 100 años desde Europa se ha adaptado muy bien a las condiciones ambientales de este territorio. Mediante un acuerdo existente con INAVI (el Instituto Nacional para la producción de vinos), el Departamento de Neuroquímica ha evaluado la capacidad antioxidante de vinos tintos uruguayos durante los últimos tres años. El vino Tannat mostró una elevada capacidad antioxidante, mayor que Merlot y Cavernet Sauvignon provenientes de las mismas regiones (incluyendo Argentina y Chile). La capacidad antioxidante de Tannat es mayor que la del vino Bordeaux francés y es equivalente a 5 vasos de exprimido fresco de naranja.

Recientemente hemos demostrado que una fracción del vino Tannat, protege neuronas en cultivo de una muerte oxidativa.

Papers in peer reviewed journals period 1999-2003

1.- Dajas-Bailador F., Asencio M., Bonilla C., Scorza C., Etcheverry C., Reyes-Parada M., Silveira R., Protais P., Russel G., Cassels B., Dajas F.
Dopaminergic pharmacology and antioxidant properties of pukateine, a natural product lead for the design of agents increasing dopamine neurotransmission. General Pharmacology 32: 373 – 379, 1999.

2.- Evidences for a non-cholinergic function of acetylcholinesterase during development of chicken retina as shown by fasciculin.
Blasina MF, Faria AC, Gardino PF, Hokoc JN, Almeida OMMS, Mello FG, Arrut C., Dajas F.
Cell and Tissue Res 299:173-184, 2000.

3.- Do structural deviations between toxins adopting the same fold reflect functional differences ?
Ricciardi A, le Du MH, Khayati M, Dajas F, Boulain JC, Menez A, Ducancel F.
Jr. Biol. Chem 275:18302-18310, 2000.

4.- Nicotine prevents striatal dopamine loss produced by 6-hydroxydopamine lesion in the substantia nigra.
Costa G, Abin JA, Dajas F.
Brain Res 888:336-342, 2001.

5.- Intracerebral administration of 2,4-Dichloro-phenoxyacetic acid induces behavioral and neurochemical alterations in the rat brain.
Bertolozzi A, Evangelista de Duffard AM, Dajas F., Duffard R.,Silveira R.
Neurotoxicology 22:221-232, 2001.

6.- Presynaptic involvement in the nicotine prevention of the dopamine loss provoked by 6-OHDA administration in the substantia nigra
Abin Carriquiry JA, McGregor R, Costa G., Urbanavicius J, Dajas F.
Neurotoxicity Res. 4 , 133-139, 2002.

7.- Neuroprotection by cholinergic and antioxidant mechanisms in experimental parkinsonism.
F. Dajas, G. Costa, A. Abin.
Functional Neurology 17, 37-44, 2002.

8.- Screening of antioxidant activity of three Indian medicinal plants, traditionally used for the management of neurodegenerative diseases.
B.Auddy, M.Ferreira, F.Blasina, L. Lafon, F.Arredondo, F.Dajas, P.C.Tripathi and B.Mukherjee .
Jr. of Ethnopharmacol., 84, 131-138, 2003.

9.- Neuroprotection by flavonoids.
Dajas F, Rivera F, Blasina F, Arredondo F, Abin A, Costa G, Echeverry C, Lafon L, Heizen H, Ferreira M, Morquio A.
Braz J Med Biol Res 36 , 1613-1620, 2003.

10.- Cell Culture Protection and in vivo Neuroprotective Capacity of Flavonoids.
Dajas Federico, Rivera Felicia, Blasina Fernanda, Arredondo Florencia, Echeverry Carolina, Lafon Laura, Morquio Andrea and Heinzen Horacio
Neurotoxicty Res 5, 377.384:2003.

11.- Cytoprotection by Achyrocline satureoides (Lam) D.C. and some of its main flavonoids against oxidative stress.
Arredondo F, Blasina F, Echeverry C, Morquio A, Ferrerira M, Abin JA, Lafon L, Dajas F.
Jr. Ethnopharmacol. 91, 13-20; 2004.

12.- Cytoprotection by neutral fraction of Tannat red wine against oxidative stress-induced cell death.
Echeverry C, Blasina F., Arredondo F., Ferreira M.,. Abin-Carriquiry JA, Vasquez L.,. Aspillaga AA, Diez MS, Leigthon F., Dajas F.
Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52, 7395-7399, 2004.

13.- Changes in antioxidant capacity of Tannat red wines during early maturation.
Echeverry C., Ferreira M., Reyes-Parada M., Abin-Carriquiry J. A., Blasina F., González-Neves G., Dajas F.
Journal of Food Engineering, 69, 147-154, 2004.

14.- Toxicological studies of the aqueous extract from Achyrocline satureioides (Lam.) DC (marcela).
Rivera F., Gervaz E., Sere C. , Dajas F.
Jr. of Ethnopharmacol., 95: 359-362, 2004 .

15.- Flavonoids and the brain: Evidences and putative mechanisms for a protective capacity.
Dajas F., Arredondo F., Echeverry C., Ferreira M., Morquio A., Rivera F.
Current Neuropharmacology, 3, 193-206, 2005.

16.- From ligand design to therapeutic efficacy: The challenge for ncotinic receptor research.
Cassels B., Bermúdez I., Dajas F., Abin-Carriquiry J.A., Wonnacott S.
Drug Discovery Today, 24: 1657-65, 2005.

17.- Photoprotection by topical application of Achyrocline satureioides (Marcela).
Morquio A., Rivera F., Dajas F.
Phytotherapy Res. 19, 486-490, 2005.

18.- C3-halogenation of cytisine generates potent and efficacious nicotinic receptor agonists.
Abin-Carriquiry JA, Voutilainen MH, Barik J, Cassels BK, Iturriaga-Vasquez P, Bermudez I, Durand C, Dajas F, Wonnacott S.
Eur J Pharmacol, 536:1-11, 2006.

Federico Dajas	Investigador Jefe
Fernanda Blasina	Investigador Asistente Gº 3
Gustavo Costa	Investigador Asistente Gº 3
Carolina Echeverry	Investigador Ayudante Gº 2
J. Andrés Abin	Investigador Ayudante Gº 2
Felicia Rivera	Investigador Gº 2, Fac. Ciencias
Margot Ferreira	Becaria
Jessika Urbanavicius	Becaria
Florencia Arredondo	Becaria