Los biólogos suelen definir el envejecimiento como la acumulación de cambios adversos en la biología del individuo que aumentan progresivamente el riesgo de muerte. Los médicos recuerdan que el envejecimiento también es una condición que aumenta notablemente el riesgo de sufrir patologías asociadas a la edad avanzada, tales como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y osteoarticulares. Las estadísticas y censos muestran claramente que nuestra sociedad envejece progresivamente, la expectativa de vida aumenta década a década y también aumenta la proporción de personas mayores de 65 años en el total de la población. Por tanto, también hay más personas en la sociedad que sufren las mencionadas enfermedades . Las ciencias médicas han realizado enormes esfuerzos para diagnosticarlas y tratarlas debidamente. Los logros obtenidos son alentadores en la mayoría de los casos, con la excepción de las enfermedades neurodegenerativas en las que todavía no existen tratamientos curativos efectivos.

La prevalencia de enfermedades neurodegenerativas tales como las demencias, la Enfermedad de Parkinson y los accidentes cerebrovasculares (hemiplejia), aumenta notoriamente con la edad. Cada día se acumulan más enfermos invalidados por enfermedades vinculadas al envejecimiento cerebral, con el consiguiente impacto negativo a nivel personal, familiar y socio-económico.

Cambios que ocurren en el cerebro durante el envejecimiento.

Papel de los radicales libres en el envejecimiento cerebral.

El sistema nervioso central representa el 2% del peso corporal y consume aproximadamente el 20% del total de oxígeno inspirado por un individuo sano, en estado de reposo. El oxígeno participa principalmente en la oxidación de los alimentos permitiendo generar energía que se consume en sostener la actividad eléctrica y metabólica del cerebro. Se estima que el 2 % del oxígeno consumido forma radicales libres, es decir, moléculas derivadas del oxígeno con fuerte capacidad de reaccionar y alterar o lesionar otras moléculas del organismo. Por tanto, los radicales libres son potencialmente peligrosos pues, en condiciones de exceso, pueden ocasionar importantes lesiones en las neuronas al punto de provocar su muerte. Por otro lado, como los radicales libres se producen en forma constante van produciendo daños acumulativos a las células.

En condiciones normales los efectos deletéreos de los radicales libres son minimizados por las defensas antioxidantes tales como enzimas que metabolizan los radicales y una variedad de compuestos como la vitamina E o la vitamina C que reaccionan preferentemente con los radicales para inactivarlos. En condiciones normales las neuronas tienen altos niveles de defensas antioxidantes para evitar que los radicales libres lesionen el andamiaje molecular que sostiene la célula desde el punto de vista estructural y funcional. El concepto de estrés oxidativo se refiere a la condición fisiológica o patológica en la que la producción de radicales supera la capacidad de las defensas antioxidantes. Existe estrés oxidativo en casi todas las enfermedades asociadas al envejecimiento cerebral. Una fuente adicional de producción de radicales libres deriva de la propia acción y/o metabolismo de los neurotransmisores que comunican a las neuronas entre sí.

La apoptosis neuronal.

Las neuronas pueden morirse por necrosis (detención de funciones y desintegración rápida de la célula) o por apoptosis. Esta última es una forma de muerte celular programada, en la que pone en marcha un programa de suicidio por el cual la neurona se auto-digiere a sí misma, convirtiéndose en pequeñas vesículas que son captados por células vecinas. A diferencia de la necrosis, la apoptosis neuronal ocurre normalmente y en forma masiva durante el desarrollo del sistema nervioso. Todas las evidencias parecen indicar que en las enfermedades neurodegenerativas, se activan anormalmente los mecanismos de suicidio de aquellas neuronas vulnerables. La importancia que tiene para la medicina el conocimiento del mecanismo de muerte neuronal programada radica en el hecho de que el proceso puede ser modulado por factores externos o fármacos, lo que podría permitir prevenir la muerte neuronal. La producción aumentada de radicales libres en el entorno neuronal es un elemento central en el desencadenamiento de la apoptosis.

Hormonas y envejecimiento cerebral.

El cerebro está fuertemente influenciado por las hormonas sexuales, tiroideas, suprarrenales y por la melatonina. No solo controlan la sobrevida o muerte de neuronas sino también su capacidad de realizar conexiones entre ellas. Cualquier cambio hormonal tendrá una repercusión positiva o negativa en el cerebro. En el envejecimiento se constata una disminución en los niveles de muchas hormonas circulantes, lo que aumenta notoriamente la vulnerabilidad del sistema nervioso. Si bien existen evidencias que la reposición de hormonas femeninas luego de la menopausia disminuye los riesgos de demencia, hoy se están completando los estudios sobre los beneficios de la reposición de otras hormonas.

¿ Existe alguna forma de retardar el envejecimiento cerebral?

Se acepta que la principal estrategia para enfrentar el envejecimiento cerebral es el tratamiento correcto de aquellas condiciones que se consideran como factores de riesgo. Las posibilidades terapéuticas en las enfermedades neurodegenerativas depende estrechamente del diagnóstico precoz, es decir, de poder intervenir antes que se establezca la pérdida del capital neuronal y que se agoten las reservas funcionales. En este sentido, las posibilidades diagnósticas en neurología han aumentado en forma hasta hace poco insospechada, gracias al avance de otras disciplinas como la física, electrónica, informática, química, bioquímica y genética. Estas tendencias se profundizarán en el futuro en forma exponencial. Finalmente, cabe mencionar el adelanto en las posibilidades fármaco-terapéuticas dirigidas a prevenir la muerte neuronal.

Todo hace pensar que los propios neurotransmisores que comunican las neuronas y los radicales libres producidos por ellas participan en el proceso de envejecimiento cerebral. Existen muchos ejemplos de fármacos con propiedades antioxidantes que tienen acciones terapéuticas. Pero también la alimentación influye. Por ejemplo, recientemente se publicó en el prestigioso Journal of Neuroscience editado por la Asociación de Neurociencia de EEUU, una investigación demostrando que una dieta rica en frutas y vegetales previene el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento cerebral en un modelo animal. Estos efectos preventivos fueron adjudicados a la riqueza de antioxidantes presentes en frutas y legumbres. Actualmente se disponen de una variedad de fármacos que actúan como antioxidantes en el sistema nervioso y se comprueba que éstos tienen efectos terapéuticos en casos de demencia o isquemia cerebral.

La importancia del diagnóstico precoz.

Es aceptado que la sintomatología que caracteriza a las diferentes enfermedades neurodegenerativas aparece tardíamente, tiempo después de comenzado el proceso neuropatológico subyacente y luego de haberse agotado las reservas funcionales. Por ejemplo, recientes estudios indican que los síntomas de la Enfermedad de Parkinson son precedidos por un período pre-clínico de 4-5 años, durante los cuales la pérdida del tipo de neuronas que mueren en esta enfermedad progresa a razón de 10% por año. Por otra parte, la mayor parte de las lesiones neuropatológicas constituidas no son reversibles, por el contrario, tienen tendencia a progresar en el tiempo. Por tanto, el manejo ideal de una condición neurodegenerativa es aquel que comienza en un diagnóstico precoz y que está basado en estrategias neuroprotectoras, es decir, aquellas dirigidas a prevenir o detener precozmente los diferentes mecanismos neurotóxicos que conducen al déficit neurológico. El concepto de neuroprotección representa un enorme avance en las posibilidades terapéuticas en neurología. Sin embargo, en el momento actual sólo se dispone de algunos fármacos o procedimientos con efecto neuroprotector reconocidos y validados.

¿ Cuales son las estrategias terapéuticas para el futuro?

A medida que se comprendan los mecanismos del envejecimiento cerebral, se irán desarrollando nuevos fármacos y estrategias terapéuticas para prolongar al máximo el funcionamiento normal del sistema nervioso central, retardando la aparición de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, reciente se descubrió que en el niño y también en el individuo adulto se producen nuevas neuronas a partir de células progenitoras residentes en algunas regiones del cerebro. Esto abre la posibilidad de desarrollar estrategias de transplantes exitosas en para el tratamiento de algunas enfermedades. También existe el conocimiento suficiente para realizar implantes de dispositivos electrónicos acoplados al sistema nervioso. Los implantes cocleares que devuelven la capacidad de oír a las personas sordas, es un ejemplo del alcance que tiene ésta línea experimental. También existe interés en el desarrollo de terapias génicas dirigidas a corregir o cambiar la expresión de genes en el sistema nervioso.

Investigaciones sobre muerte neuronal en el Uruguay.

Desde el año 1994 nuestro equipo de investigación en el Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable lleva a cabo investigaciones básicas y farmacológicas sobre los mecanismos de degeneración y muerte neuronal. Hemos introducido y desarrollado sofisticadas tecnologías para cultivar neuronas aisladas o con otros tipos celulares, y para analizar los eventos moleculares que ocurren durante la muerte por apoptosis. Estos esfuerzos han dado lugar a numerosas publicaciones en revistas internacionales y a la obtención de financiación para nuevos proyectos. Más de una decena de jóvenes investigadores se han formado en nuestro laboratorio y contamos con tres colaboradores en el exterior entrenándose en nuevas tecnologías. Nuestra iniciativa ha sido apoyada por prestigiosos grupos de investigación de Uruguay (Profesores Rafael Radi y Patricia Cassina de la Facultad de Medicina), Francia y EUA, permitiendo avanzar considerablemente en el conocimiento de los mecanismos de la Enfermedad de Charcot o Esclerosis Lateral Amiotrófica. Este programa ha generado decenas de publicaciones de impacto internacional, incluyendo una reciente publicación en la prestigiosa revista Science. En la actualidad estamos preparando propuestas para estudiar nuevas estrategias terapéuticas en la esclerosis múltiple y permitir un diagnóstico precoz de enfermedades neurodegenerativas por nuevas tecnologías analíticas. A mediano plazo, pretendemos desarrollar alianzas con otros grupos de investigación en el país para incorporar nuevas tecnologías biotecnológicas.

Neurona en camino hacia la muerte. A la izquierda se muestra una neurona normal mantenida en condiciones de cultivo. A la derecha se muestra una neurona similar algunas horas después de haber recibido una señal que desencadena suicidio neuronal (apoptosis). Obsérvese como ésta última ha perdido las prolongaciones características de la neuronas y muestra condensaciones en su interior conteniendo material cromosómico. (foto de archivo experimental, L. Barbeito, Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable).

Artículo reproducido en base al acuerdo establecido entre la revista Postdata y el Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable

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